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Das Syndrom

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Smith-Lemli-Opitz Syndrom


Das Smith-Lemli-Opitz Syndrom ist eine genetische Erkrankung, also eine Erbkrankheit, die die kindliche Entwicklung bereits im Mutterleib beeinträchtigt.
Das Syndrom wurde 1964 von den Genetikern David Smith, Luc Lemli und John Opitz erstmals beschrieben. Nach ihnen ist das SLO-Syndrom benannt. Damals fand man bei drei Jungen, die kleinwüchsig waren und eine Entwicklungsverzögerung aufwiesen, gleichartige Auffälligkeiten wie Gaumenspalten, überzählige Finger und Zehen, zusammengewachsene 2. und 3. Zehen, sowie Genitalfehlbildungen.

Bis 1993 wurde das SLO Syndrom als Erbkrankheit unklarer Ursache eingeschätzt. Die Diagnose stellten erfahrene Genetiker anhand des Zusammentreffens bestimmter Merkmale. Je mehr typische Merkmale ein Kind hat, desto leichter ist es, das SLO-Syndrom zu erkennen. Zu der Zeit, als man das SLO-Syndrom noch nicht durch Laboruntersuchungen beweisen konnte, wurde die Diagnose daher häufiger bei schwer erkrankten Kindern gestellt und manche Ärzte glaubten, alle Kinder hätten nur eine begrenzte Lebenserwartung. Seit man durch eine Blutuntersuchung sicher sagen kann, ob ein Kind am SLO-Syndrom leidet oder nicht, kennt man die ganze Spannbreite der Erkrankung. Man weiß, dass die Kinder, die keine schwereren Organfehlbildungen haben, eine normale Lebenserwartung haben.

1993 fanden Steven Tint und Mitarbeiter heraus, dass die Kinder mit SLO-Syndrom nicht in der Lage sind, Cholesterin herzustellen. Cholesterin ist ein lebensnotwendiger Stoff, der zu 80% vom Körper selbst produziert wird. Nur 20% wird mit der Nahrung aufgenommen. Cholesterin wird zum Aufbau von Zellmembranen, zur Nervenumhüllung und zur Bildung von bestimmten Hormonen und Vitaminen gebraucht. Außerdem benötigt man es zur Herstellung von Gallensäuren, die bei der Verdauung helfen. Bereits ab der 8. Schwangerschaftswoche (SSW) können gesunde Feten eigenes Cholesterin bilden. Im Gegensatz zu anderen Aufbaustoffen wird der Fetus von dieser Zeit an nicht mehr von der Mutter mit Cholesterin versorgt. Da die Organe in der 4. bis 12. SSW gebildet werden, und für die korrekte Ausbildung eine ausreichende Menge an Cholesterin benötigt wird, kommt es bei manchen SLO-Kindern zu Organfehlbildungen.
Die Erkenntnis, dass bei SLO-Kindern der Cholesterinstoffwechsel gestört ist, hat zum einen die sichere Diagnosestellung über einen Labortest ermöglicht, zum anderen hat sie die Möglichkeit einer Behandlung eröffnet. Eine Heilung der Krankheit ist allerdings nicht möglich.


Diagnosestellung

Zusätzlich zu der Gedeihstörung und der Entwicklungsverzögerung werden eine Reihe unterschiedlicher Fehlbildungen bei Kindern mit SLO-Syndrom gefunden.

Die häufigsten Auffälligkeiten sind:

  • Kleiner Kopf (Mikrozephalie)

  • Tiefsitzende Ohren

  • kleine, nach oben gerichtete Nase mit breiter Nasenwurzel

  • Gaumenspalten

  • Zusammengewachsene 2. + 3. Zehen

  • Herzfehler

  • Magenpförtnerverengung (Pylorusstenose)

  • Hängende Augenlider (Blepharoptose)

  • Mündung der Harnröhre auf der Unterseite des Penis (Hypospadie)

  • Trübungen der Augenlinse (Katarakt, Grauer Star)

  • Kleines, zurückliegendes Kinn (Mikroretrognathie)

  • Kurze Daumen

  • Überzählige Finger oder Zehen

  • Auffällige Handlinien (Vierfingerfurche)

  • Hodenhochstand


Einige Kinder haben nur eine oder zwei leichtere Fehlbildungen wie zusammengewachsene 2. und 3. Zehen und eine Spaltbildung des weichen Gaumens, während andere Patienten fast alle der aufgeführten Merkmale aufweisen. Da auch unerkannte Fehlbildungen der inneren Organe bestehen können, sollten alle Kinder mit SLO-Syndrom sehr genau insbesondere auf Herz- oder Nierenanomalien untersucht werden, am besten mit Ultraschall.

SLO-Patienten haben ein typisches Gesicht. Sie sehen anderen Kindern mit dieser Erkrankung oft ähnlicher, als ihren eigenen Familienmitgliedern.

Natürlicher Verlauf der Erkrankung

Die meisten Kinder mit SLO-Syndrom haben Ernährungsprobleme und gedeihen schlecht. Typische Ernährungsprobleme in der Säuglingszeit sind Saug- und Schluckschwierigkeiten aufgrund einer Muskelschwäche oder einer Gaumenspalte. Zusätzlich ist häufig der Magen abnorm klein, es besteht ein Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre (Gastroösophagealer Reflux) oder eine Magenpförtnerverengung. Oft ist die Magen- Darmperistaltik gestört, so dass der Mageninhalt nicht gezielt in den Dünndarm transportiert wird, sondern in die entgegengesetzte Richtung, was zu häufigem Erbrechen führt.

Andere Ursachen einer Gedeihstörung können Herz oder Nierenfehlbildungen sein, ein Morbus Hirschsprung (fehlende Nervenzellen im Dickdarm), oder selten auch eine chronische Lebererkrankung. Auch Kinder, die gut essen und trinken zeigen ein vermindertes Wachstum und sind als Erwachsene eher kleinwüchsig.


Fast alle Kinder mit einem SLO-Syndrom werden mit einem unterentwickelten Gehirn geboren und entwickeln sich langsamer als gesunde Kinder. Später zeigt sich eine geistige Behinderung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Zwar lernen nicht alle SLO-Kinder laufen und sprechen, viele erwerben aber recht gute Sprachkenntnisse und praktische Fähigkeiten. Eine selbständige, unabhängige Lebensführung im Erwachsenenalter ist aber eher unwahrscheinlich.

Die Lebenserwartung kann durch schwerwiegende Organfehlbildungen eingeschränkt sein.
Bei guter Ernährung und medizinischer Versorgung erreichen viele SLO-Patienten jedoch ein normales Lebensalter.

Biochemie

Bei Kindern mit SLO-Syndrom wird durch einen Fehler im Erbgut das Enzym 7-Dehydrocholesterol-Reduktase (DHCR7) vermindert oder defekt gebildet. Enzyme sind Eiweißstoffe, die chemische Reaktionen durchführen. Die DHCR7 kommt in allen Körperzellen vor und wandelt den Cholesterin-Vorläufer 7-Dehydrocholesterol in Cholesterin um. Daher kommt es bei SLO-Kindern zu einer Anhäufung von 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) und zu einer deutlichen Verminderung von Cholesterin. Zum Zeitpunkt der Diagnose haben manche Kinder eine Cholesterin-Konzentration von unter 50 mg/dl (normal wäre 100 - 150 mg/dl). Die Kinder mit den niedrigsten Cholesterin-Werten sind am schwersten erkrankt und sterben manchmal schon kurz nach der Geburt. Etwa 10 % aller SLO-Kinder haben normale oder nur ganz leicht erniedrigte Cholesterinkonzentrationen, alle SLO-Patienten weisen jedoch erhöhte 7-DHC-Werte auf. Die wenigen Patienten, die die klinische Diagnose eines SLO-Syndroms erhalten haben, aber normale Cholesterin- und 7-DHC-Konzentrationen haben, leiden vermutlich an anderen genetischen Krankheiten, die dem SLO ähneln.

Genetik

Alle Schweregrade des SLO-Syndrom werden autosomal rezessiv vererbt, wie die meisten Stoffwechselerkrankungen. Beide Eltern sind also Überträger eines fehlerhaften Gens. Da jedes Merkmal aber von zwei Genen bestimmt wird, reicht ein gesundes Gen aus, um gesund zu sein. Eltern mit einem kranken Gen zeigen mithin keinerlei Anzeichen der Erkrankung. Wenn ein Kind jedoch von jedem Elternteil ein fehlerhaftes SLO-Gen erbt, und somit zwei dieser auffälligen Gene hat, wird es am SLO-Syndrom erkranken.

Leidet in einer Familie bereits ein Kind am SLO-Syndrom, liegt das statistische Risiko für ein zweites Kind dieser Eltern, ebenfalls an SLO zu erkranken, bei 25 %. Das heißt, dass im Durchschnitt eines von vier Kindern betroffen wäre.

Das SLO-Syndrom ist eine seltene Erkrankung. Neueste Studien geben für Europa und die USA eine Häufigkeit von 1:60.000 Geburten an. In der asiatischen und afrikanischen Bevölkerung scheint die Häufigkeit noch deutlich niedriger zu liegen.

Das SLO-Gen wurde 1998 auf Chromosom 11q13 gefunden. Bei Patienten mit SLO-Syndrom wurden bislang über 70 unterschiedliche Mutationen (Fehlinformationen in der Erbsubstanz) gefunden, wobei eine gewisse Beziehung zwischen der Art der Mutation und der Schwere des Krankheitsbildes festzustellen ist. Sind bei einem Patienten die Mutationen bekannt, kann der Überträgerstatus der Eltern getestet werden. Dies ist auch für Geschwister des Patienten möglich. Wir führen diese Analyse jedoch nur bei Volljährigen auf entsprechenden Wunsch durch.

Behandlung

Der Nachweis einer gestörten Cholesterinsynthese bei SLO-Patienten machte erstmals ein gezieltes Eingreifen in den defekten Stoffwechselweg möglich. Mit der Gabe von zusätzlichem Cholesterin wird zum einen der Cholesterinmangel in den Körperzellen verringert, zum anderen unterdrückt Cholesterin auch seine eigene Synthese, so dass die Bildung der abnormen Zwischenprodukte vermindert wird.

Cholesterin kann entweder als gereinigtes Pulver oder in Form von hartgekochtem Eigelb gegeben werden. Eigelb ist allerdings nicht unproblematisch: bei Säuglingen unter einem Jahr sollte es wegen der Gefahr der Allergieentwicklung nicht gegeben werden. Bei Kindern, die über eine Magensonde oder PEG (eine spezielle, durch die Bauchdecke gelegte Magensonde) ernährt werden, ist das Pulver einfacher zu geben, da Eigelb speziell vorbehandelt werden muss, um die Sonde nicht zu verstopfen. Hartgekochtes Eigelb ist relativ schwer in anderen Nahrungsmitteln unterzubringen und wird meist herausgeschmeckt, so dass viele Kinder eine extreme Abneigung gegen Eigelb entwickeln und die Einnahme nach einiger Zeit verweigern.

Die üblichen Dosierungen liegen bei 100 mg Cholesterin pro kg Körpergewicht pro Tag, üblicherweise auf 3 - 4 Dosen verteilt. Ein Eigelb enthält etwa 240 mg Cholesterin. Das Pulver wird am besten in fetthaltige Nahrung (Milch, Joghurt, Sondennahrung) eingerührt optimalerweise, nachdem es in einer geringen Menge Öl (1 Teelöffel) aufgelöst wurde. Nach Beginn der Cholesterin-Behandlung machen viele Kinder deutliche Entwicklungsfortschritte und nehmen an Gewicht zu. Oft bessern sich auch die Verhaltensauffälligkeiten. Allerdings kann die Erkrankung durch Cholesterin nicht geheilt werden, da die Veränderungen, die bereits während der Schwangerschaft abgelaufen sind, nicht mehr rückgängig gemacht werden können.




Dr. Dorothea Haas    .............    Prof. Dr. G.F. Hoffmann


 
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